METABOLIT
REAKTIF PADA BAHAN PANGAN
Metabolit
reaktif adalah senyawa hasil metabolisme dari bahan pangan yang tetap bersifat
reaktif dan radikal meskipun telah didetoksifikasi oleh enzim fase 1 (sitokrom
P-450 monooksigenase) maupun enzim fase 2 (glutation S transferase) sehingga
metaboliusme ini sulit dikeluarkan dan diubah dari bentuk hidrofobik (larut
lemak) ke dalam bentuk hidrofilik (lebih polar) melalui ekskresi urine. Secara umum, metabolit reaktif
merupakan senyawa kimia, yang dihasilkan selama metabolisme xenobiotik, yang
secara kimia sangat reaktif jika dibandingkan dengan senyawa asalnya. Meskipun
senyawa metabolit reaktif ini dapat didetok oleh reaksi konjugasi,tetapi
senyawa metabolit reaktif ini memiliki kesempatan besar untuk menjadi senyawa yang
berbahaya jika dibandingkan dengan senyawa asalnya. Metabolit reaktif dapat
juga dikatakan elektrophiles (molekul yang mengandung pusat positif).
Elektrophiles dapat berinteraksi dengan sellular nukleophile (molekul yang yang
mengandung pusat negatif), seperti glutation, protein, dan asam nukleat.
Reaktif metabolit lainnya dapat menjadi radikal bebas atau bertindak sebagai
radikal generator yang dapat berinteraksi dengan oksigen menghasilkan Reaktif
Oksigen Species (ROS), yang dapat menyebabkan kerusakan membran, DNA,
dan makromolekul lain. Metabolit reaktif terdiri dari group yang berbeda
seperti epoksida, quinones, radikal bebas, reaktif oksigen species, dan ikatan
yang tidak stabil. Ketika xenobiotik masuk ke dalam tubuh, sistem
pertahanan tubuh akan berusaha mengeluarkannya melalui enzim fase I dan enzim
fase II sehingga akan diperoleh produk metabolite nontoksik yang dapat
dikeluarkan, namun ada beberapa xenobiotik yang tidak dapat dikeluarkan dari
tubuh, produk tersebut akan menjadi produk metabolit reaktif. Produk yang
bersifat metabolit reaktif akan mengalami 2 proses ; pertama,produk
tersebut dapat menjadi produk yang bersifat metabolit nontoksik yang dapat
dikeluarkan dari tubuh dan kedua produk tersebut akan binding sel
molekul (enzim,reseptor, membran, DNA). Akibat bindingnya produk
tersebut, sel molekul akan menjadi toksik (kerusakan jaringan,kanker, perubahan
fisiologis sel), namun jika keadaan gizi baik serta status fisiologis orang
tersebut baik, maka sel akan mampu memperbaiki keadaan tersebut (perbaikan DNA,
sintesis protein,dan lain-lain).
Kanker bukanlah penyakit tunggal,
tetapi sekelompok penyakit yang banyak, yang dapat dicirikan dengan pertumbuhan
sel abnormal yang tak terkontrol,menghasilkan kumpulan sel yang mempunyai
kemampuan untuk memperbanyak diri. Karsinogenesis merupakan proses perubahan
menjadi kanker, proses ini melalui tahapan yang disebut sebagai multistep
carsinogenesis. Proses karsinogenesis secara bertahap diawali dengan
proses inisiasi, dilanjutkan dengan promosi dan berlanjut dengan progresi dari
sel normal menjadi sel kanker atau malignant cell. Aktivasi
metabolik karsinogen dilakukan oleh cytochromes P450. Sebagai contoh, benzo (a)
phyrene dimetabolisme oleh cytochromes P450 hingga membentuk benzo (a)
phyrene-7,8 epoksida dan kemudian dihidrasi oleh epoxida hydrolase hingga
membentuk benzo (a) phyrene-7,8-diol yang merupakan intermediat reaktif yang
berikatan secara kovalen dengan DNA membentuk DNA adduct. (+)-benzo (a)
phyrene-7,8-diol-9,10 epoxida-2 berikatan secara preferensial dengan residu
deoxyguanine membentuk N-2 adduct. Penting untuk dicatat bahwa bukan hanya
konfigurasi kimia metabolite kebanyakan hydrocarbon aromatic polycyclic yang
penting untuk aktivitas karsinogenesis, tapi juga konformasi kimianya juga mempengaruhi
aktivitas karsinogenesis. Pada beberapa karsinogen, ada korelasi yang kuat
antara pembentukan DNA adduct yang sangat spesifik dengan pembentukan tumor.
Penyakit kanker merupakan salah satu
penyebab kematian terbanyak di dunia. Insiden penyakit kanker meningkat
bersamaan dengan bertambahnya usia, sehingga semakin panjang usia seseorang
semakin besar pula kemungkinan untuk menderita penyakit kanker. Sel kanker
merupakan sel tubuh yang mengalami transformasi dan tumbuh secara autonom yang
ditandai dengan tiga ciri khas: Pengendalian pertumbuhan yang tidak terbatas,
Invasi pada jaringan setempat dan
penyebaran, Metastasis
ke bagian tubuh yang lain. Sel tumor jinak juga memperlihatkan penurunan
pengendalian pertumbuhan tetapi tidak menginvaginasi atau menyebar ke bagian
tubuh yang lain.
Mekanisme Karsinogenin
Karsinogen
Agen
penyebab kanker disebut karsinogen. Karsinogenik berhubungan dengan karsinogen;
menyebabkan karsinoma. Menurut Dorlan 2002 karsinoma adalah pertumbuhan baru
yang ganas terdiri dari sel-sel epithelial yang cenderung menginfiltrasi
jaringan sekitarnya dan menimbulkan metastasis.
Karsinogen mengubah metabolisme
seluler atau merusak DNA langsung di dalam sel sehingga mengganggu proses
biologis dan menginduksi pembelahan sel secara tidak terkontrol. Hal ini dapat
terjadi karena ketidakstabilan genomic atau gangguan pada proses metabolisme
seluler. Biasanya, sel yang mengalami perubahan DNA yang terlalu parah akan
diarahkan untuk masuk pada program kematian sel, tetapi jika jalur program kematian
sel ini rusak maka sel akan berubah menjadi sel kanker (Syamsir, 2010).
Dalam
tubuh kita terdapat gen-gen yang potensial memicu kanker, yaitu yang disebut
proto-onkogen. Karena suatu sebab tertentu, misalnya karena makanan yang
bersifat karsinogen (karsinogen artinya dapat menyebabkan kanker), polusi, atau
terpapar pada zat-zat kimia tertentu, atau karena radiasi, proto-onkogen ini
dapat berubah menjadi onkogen, yaitu gen pemicu kanker.
Golongan Karsinogen
Karsinogen digolongkan ke dalam 3
golongan yaitu :
a. Bahan
kimia, Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak denan senyawa
kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan atau gaya hidup. Adanya
interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan kerusakan
pada DNA. Karsinogen bahan kimia melalui metabolisme membentuk gugus
elektrofilik yang kurang muatan elektron, sebagai hasil antara, yang kemudian
dapat berikatan dengan pusat-pusat nukleofilik pada protein, RNA dan DNA.
Contoh : Polisiklik hidrokarbon seperti benzopirene, Lakton dan Safrol.
b. Virus,
Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus
pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi maligna, hanya saja bagaimana
protein virus dapat menyebabkan transormasi belum diketahui secara pasti.
Contoh : virus seperti hepatitis B yang menyebabkan kanker hati dan virus
papilloma manusia telah diketahui juga menyebabkan kanker pada manusia.
c. Radiasi,
Sinar ultraviolet, sinar X dan sinar gamma merupakan unsur karsinogenik.
Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimer pirimidin. Radiasi UV
dengan panjang gelombang 290-370 nm berkaitan dengan terjadinya kanker kulit.
Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi mekanisme dasar timbulnya
karsinogenitas akibat energi radiasi. Selain itu, radiasi menyebabkan
terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang terbentuk
dapat berinterasiks dengan DNA dan makromolekul lainnya sehingga terjadi
kerusakan molecular (Murray, 1999).
Mekanisme Karsinogenis
Kanker
adalah penyakit yang ditakuti karena keganasannya. Namun, kanker bukanlah
penyakit yang terjadi dalam waktu singkat. Perlu proses yang cukup panjang
untuk merubah sel normal menjadi sel kanker. Dengan mengetahui proses
pembentukannya dan faktor-faktor yang memicunya, diharapkan dapat bisa
melakukan pencegahan. Tubuh kita terdiri badan dan anggota badan yang
dihubungkan oleh pembuluh-pembuluh darah dan pembuluh limfa.
Anggota
badan tersusun dari sel-sel yang berukuran sangat kecil (seperseratus mili meter),
yang memiliki bentuk hampir sama, namun memiliki fungsi yang berbeda. Seperti
sel darah putih, yang berfungsi melawan kuman-kuman yang masuk ke dalam tubuh.
Sel darah merah, berfungsi mengangkut oksigen dalam darah. Keping darah
berfungsi untuk membekukan darah supaya tidak terjadi pendarahan.
Didalam
sel terdapat organel yang salah satunya, adalah inti sel yang berisi gen atau
DNA. DNA adalah materi genetika yang dikenal sebagai pembawa sifat keturunan.
Kanker berasal dari satu sel gen yang mengalami kerusakan. Sel gen yang
mengalami kerusakan dapat menjadi liar dan berkembang tanpa henti, sehingga
dari satu sel menjadi jutaan sel dan membentuk jaringan baru. Jaringan baru itu
disebut tumor atau kanker. Gen dalam sel ada yang disebut gen kanker (onkogen),
gen penekan tumor (tumor suppressor gen), dan gen yang bertugas memperbaiki gen
yang rusak, yaitu repair gen.
Serangkaian
proses berkembangnya kanker disebut karsinogenesis. Karsinogenesis adalah suatu
proses terjadinya kanker melalui mekanisme multitahap yang menunjukkan
perubahan genetik dan menyebabkan transformasi progresif sel normal menjadi sel
malignan (ganas) (Hanahan dan Weinberg, 2000). Perubahan basa DNA (mutasi)
merupakan perubahan selular mendasar yang menyebabkan terjadinya kanker. (Lodish
et al., 2000).
Mekanisme
karsinogenesis merupakan sekumpulan perubahan pada sejumlah gen yang terlibat
dan berperan dalam sistem sinyal sel, pertumbuhan, siklus sel, differensiasi,
angiogenesis, dan respon atau perbaikan terhadap kerusakan pada DNA. Dalam sel
kanker, lusinan gen yang berbeda mungkin mengalami perubahan baik pada struktur
atau jumlah dan ratusan bahkan ribuan gen dapat diekspresikan secara berbeda.
Perubahan pada sejumlah gen ini dapat berupa mutasi gen atau perubahan susunan
pada DNA yang menyebabkan terjadinya perubahan fungsi suatu gen, seperti
protoonkogen menjadi onkogen; dan mutasi atau dilesi DNA yang menyebabkan
hilangnya fungsi suatu gen, seperti gen penekan tumor (tumor suppressor gene). Karsinogenesis melibatkan tahapan
inisiasi, promosi, progresi, dan metastasis. Empat Tahapan Perkembangan Sel
Kanker dijelaskan sebagai berikut:
a. Inisiasi merupakan
perubahan spesifik pada DNA sel target yang menuntun pada proliferasi abnormal
sebuah sel. Sel yang mengalami inisiasi atau prakanker dapat kembali ke tingkat
normal secara spontan, tetapi pada tingkat lebih lanjut menjadi ganas.
b. Promosi merupakan
tingkat lanjutan dari tahap inisiasi. merupakan perkembangan awal sel yang
terinisiasi membentuk klon melalui pembelahan; berinteraksi melalui komunikasi
sel ke sel; stimulasi mitogenik, faktor diferensiasi sel, dan proses mutasi dan
non mutasi (epigenetik) yang semuanya mungkin berperan dalam tahap awal
pertumbuhan pra-neoplastik. Pada tahap ini sel mengalami sejumlah perubahan tambahan
dalam genom yang berpotensi mengakselerasi ketidakstabilan genom sel. Sel-sel
akan memperoleh beberapa keuntungan selektif untuk tumbuh sehingga
pertumbuhannya menjadi cepat dan berubah menjadi bentuk tumor jinak. Tahap
promosi berlangsung lama, bisa lebih dari sepuluh tahun. Selanjutnya adalah
tahap Transformasi malignansi. Tahap ini menggambarkan perubahan
genomik yang cepat dimana populasi klonal sel yang berevolusi akan mengarah
pada perkembangan malignansi/keganasan jika tidak dihambat oleh lingkungan
mikro dalam sel.
c. Tahap
perkembangan (progression), fase karsinogenik dengan perbanyakan sel
yang telah mengalami transformasi sehingga keganasanya meningkat. Pada fase ini
terjadi instabilitas genetik yang menyebabkan perubahan-perubahan mutagenik dan
epigenetik. Proses ini akan menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki
aktivitas proliferasi, bersifat invasif (menyerang) dan potensi metastatiknya
meningkat.
d. Metastasis melibatkan
beberapa tahap yang berbeda, termasuk memisahnya sel kanker dari tumor primer,
masuk ke dalam sirkulasi dan limfatik, serta perlekatan pada permukaan jaring
baru. Ada dua cara sel kanker ber-metastase, yaitu melalui angiogenesis
(pembentukan pembuluh darah yang baru) dan penghancuran kolagen yang merupakan
kerangka sel normal (Silalahi, 2006).
Proses
pembentukan kanker atau karsinogenesis merupakan sekumpulan perubahan pada
sejumlah gen yang terlibat dan berperan dalam sistem sinyal sel, pertumbuhan,
siklus sel, differensiasi, angiogenesis, dan respon atau perbaikan terhadap
kerusakan pada DNA.
Perubahan
pada sejumlah gen ini dapat berupa
a. mutasi
gen atau perubahan susunan pada DNA yang menyebabkan terjadinya perubahan
fungsi suatu gen, seperti proto-onkogen menjadi onkogen.
b. mutasi
atau dilesi DNA yang menyebabkan hilangnya fungsi suatu gen, seperti gen
penekan tumor (tumor suppressor gene).
Gen
Gen
terbentuk dari tiga pasangan base nukleotida (triplet) yang merupakan kode
genetik. Gen terdapat dalam kromosom atau DNA yang mengandung kode genetik yang
spesifik untuk suatu makhluk hidup. Terdapat bermacam-macam gen yang mempunyai
fungsi sendiri-sendiri.
1.
Proto-onkogen adalah gen yang
mengkode dan mengatur pembentukan protein untuk pertumbuhan.
2.
Gen yang menghambat pertumbuhan
disebut gen supresor .
3.
Gen yang bertugas memperbaiki DNA
yang rusak atau gen DNA repair.
4.
Gen yang mengatur kematian sel
terprogram/Apoptosi
Proto-Onkogen
Pada
sel normal, keadaan fisiologis pertumbuhan (proliferasi) sel dan diferensiasi
sel diatur oleh gen yang disebut Proto-onkogen. Proto-onkogen dapat mengalami
mutasi menjadi onkogen.Onkogen adalah gen yang produknya berkaitan dengan
terjadinya transformasi neoplastik/pertumbuhan sel neoplastik.(NB:Onkogen
berasal dari kata yunani oncos dan gen,oncos artinya tumor). Protein yang
dibuat oleh onkogen disebut Onkoprotein.
Pada
keadaan fisiologis proses pembelahan sel dapat dibagi kedalam tahap-tahap
sebagai berikut:
a. Pengikatan
faktor pertumbuhan oleh reseptor faktor pertumbuhan yang berada pada membran
sel.
b. Aktivasi
reseptor faktor petumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein penghantar
rangsang yang berada pada bagian dalam membran sel.
c. Pengaliran
rangsang pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti.
d. Merangsang
dan mengaktifkan faktor pertumbuhan inti, sehingga transkipsi DNA dimulai.
e. Sel
masuk kedalam siklus pembelahan sel ;fase G1, fase S, fase G2 kemudian fase M.
Onkogen
Onkogen
(bahasa Inggris: oncogene)
adalah gen yang
termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor. Onkogen umumnya
berperan pada tahap awal pembentukan tumor. Onkogen meningkatkan kemungkinan
sel normal menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker. Riset terbaru
menunjukkan bawa RNA pendek
(small RNA) sepanjang 21-25nukelotida yang
dikenal sebagai RNA mikro (miRNA) dapat mengontrol
onkogen.
Onkogen
pertama kali ditemukan oleh Francis Peyton Rous pada
tahun 1910 saat mengamati tumor pada unggas yang dapat
ditransmisikan ke makhluk lain karena memiliki sel sarkoma yang
mengandung retrovirus,
yang kemudian disebut RSV . Tahun 1976 Dr. John Michael Bishop dan Dr. Harold E.
Varmus dari Universitas California San Francisco membuktikan bahwa onkogen
berasal dari proto-onkogen yang mengalami kerusakan. Proto-onkogen telah
ditemukan pada banyak organisme, termasuk manusia. Atas penemuan penting ini,
Dr. Bishop dan Dr. Varmus mendapat Penghargaan Nobel pada
tahun 1989.
Onkogen
adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel. Gen pada sel
normal yang dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi, disebut
proto-onkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif.
Perbedaan antara onkogen dan gen normal kadang kala tidak terlihat. Protein
mutan dari mana asal onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam amino
tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan tunggal telah
dapat mengubah fungsi protein. Ketika proto-onkogen mengalami mutasi (mutasi
titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau delesi) menjadi onkogen, maka
mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan mengalami gangguan dan
menuju pada lesi gen.Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel
neoplastik.
a. Efek
dari Aktivasi Onkogen
1) Mengkode
pembuatan protein yang berfungsi sebagai factor pertumbuhan,yang berlebihan dan
merangsang diri sendiri. Misalnya c-sis
2) Memproduksi
receptor factor pertumbuhan yang tidak sempurna,yang memberi isyarat
pertumbuhan terus-menerus meskipun tidak ada rangsang dari luar(misalnya
c-erbB)
3) Pada
amplifikasi gen terbentuk reseptor factor pertumbuhan yang berlebihan,sehingga
sel tumor sangat peka terhadap factor pertmbuhan yang rendah,yang berada
dibawah ambang rangsang normal(misalnya c-neu)
4) Memproduksi
protein yang berfungsi sebagai penghantar isyarat didalam sel yang tidak
sempurna,yang terus menerus menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsangan
dari luar sel(misalnya c-K-Ras)
5) Memproduksi
protein yang berikatan langsung dengan inti yang merangsang pembelahan sel
(misalnya c-myc).
Hasil
dari efek aktivasi onkogen diatas,pada akhirnya akan dibawa ke siklus
sel.Progresi sel dalam pembelahan diatur melalui berbagai fase siklus sel yang
dikendalikan oleh cycline-dependent kinase(CDKs) yang menjadi aktif setelah
berikatan dengan protein lain yang disebut cycline.Meskipun tiap fase dimonitor
dengan sangat baik,namun peralihan dari G1 ke S merupakan check point yang
paling penting dalam siklus sel.Jika check point ini dilalui,maka sel diizinkan
melanjutkan proses selanjutnya.
Jika
sel menerima isyarat pertumbuhan,kadar family cycline tersebut bekerja dan
mengaktifkan CDKs.Check point fase G1 ke fase S dijaga oleh protein
Rb(pRb).Apabila terjadi fosforilisasi pRb yang didapat dari CDKs maka sel dari
fase G1 diizinkan memasuki fase S(fase sintesa DNA). Jika terjadi mutasi yang
menggangu pengaturan cycline D biasanya overexpresi, mengakibatkan peningkatan
sel masuk ke fase S, sehingga terjadi transformasi neoplastik.
Beberapa
onkogen yang telah teridentifikasi sebagai penyebab kanker kepala dan leher,
antara lain: c-myc, erbB-1, ras, gen prad-1/cyclin D1
Masing-masing
jenis onkogen di atas dapat mempengaruhi pengendalian mitosis. Selain itu
produk onkogen dapat pula menyerupai kerja faktor pertumbuhan sel (polipeptida)
atau menyerupai reseptor faktor pertumbuhan.
b. Kategori
Perubahan Genetik Proto-Onkogen Menjadi Onkogen
Terdapat tiga kategori perubahan
genetik proto-onkogen menjadi onkogen:
1) Translokasi/transposisi:
gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah kontrolpromoter yang baru. Perubahan
ini dapat menyebabkan produksi protein penstimulasi pertumbuhan berlebih.
2) mplifikasi gen: gen disalin
hingga berlipat ganda dalam genom. Hasilnya serupa dengan translokasi.
3) Mutasi titik dalam gen. Hasilnya
berupa protein penstimulasi pertumbuhan yang bekerja hiperaktif atau resisten
degradasi.
Tumor Suspensor/ Anti-Onkogen
Tumor
tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat juga
akibat hilangnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat pertumbuhan
sel yang disebut Anti-onkogen. Pada pertumbuhan dan dan diferensiasi normal.
Anti-onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan merangsang diferensiasi sel.
Beberapa anti-onkogen ialah gen p53, Rb(retinoblastoma), APC(adenomatous
polyposis coli), WT(wiliam’s Tumor), DCC dan NF-2. Dari beberapa antionkogen
tadi, yang sering ditemukan mengalami mutasi adalah p53 dan Rb yang akan
mengakibatkan pembelahan sel secara neoplastik.
a. Mekanisme
kerja Anti-Onkogen/Tumor Supresor Gen
Selama
fase pertama sel yaitu G1,ada proses yang perlu dilalui oleh sel,yang disebut
checkpoint.Check point ini bertujuan untuk mengecek,apakah sel diizinkan untuk
membelah atau tidak.Tumor supresor gen,berfungsi sebagai check point untuk mengatur
pembelahan sel.Beberapa yang sering mengalami mutasi Rb dan p53.
b. Mekanisme
kerja Rb dan p53
Sebelum
sel memasuki siklus sel fase S,pada fase G1 akan diadakan checkpoint. Pada
siklus yang normal, Rb akan berikatan dengan factor transkripsi yang disebut
E2F. Faktor transkripsi ini berfungsi dalam mengaktifkan ekspresi gen dan
member sinyal bahwa pembelahan sel boleh dilanjutkan. Jika E2F diikat oleh Rb,
maka proses siklus sel selanjutnya belum bisa dilakukan.Untuk melepaskan ikatan
ini, diperlukan CDKs yang telah diaktifkan oleh cycline, dan membuat Rb
difosforilisasi. Fosforilisasi Rb menyebabkan ikatan E2F dan Rb putus. Dengan
putusnya ikatan Rb dengan E2F, maka E2F akan mengaktifkan ekspresi gen dan
memberi sinyal agar siklus pembelahan sel dilanjutkan. Jika terjadi mutasi pada
Rb, maka tidak ada yang mengikat E2F, sehingga ekspresi gen dan sinyal
pembelahan sel akan diteruskan kepada S, yang akan membawa ke pembelahan sel
neoplastik.
Selain
Rb, tumor supresor gen yang bekerja pada check point adalah p53. p53 ini
bekerja untuk mengecek apakah terjadi kerusakan DNA atau tidak. Jika terdeteksi
adanya kerusakan DNA, maka ada 2 hal yang diperintahkan oleh p53, yaitu
mengaktifkan DNA repair gen dan penghentian siklus sel pada G1 sampai
kerusakannya dapat diperbaiki. Mekanisme penghentian siklus sel, yaitu dengan
mengaktifkan p21. p21 ini berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh cycline,
sehingga CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb. Akibatnya E2F tetap terikat
dengan E2F. Jika terjadi mutasi pada p53 maka kerusakan DNA tidak akan dapat
dideteksi, yang pada akhirnya akan membawa kepada pertumbuhan sel neoplastik.
Gen yang Mengatur Kematian Sel Terprogram
Apoptosis
ialah kematian sel terprogram yang terjadi akibat beberapa proses fisiologik
atau neoplastik. Penumpukan sel pada neoplasma, tidak hanya terjadi akibat
aktifasi gen perangsang perumbuhan atau anti-onkogen, tapi juga terjadinya
mutasi gen pengatur apoptosis. Pertumbuhan sel diatur oleh proto-onkogen dan
onkogen, sedangkan kehidupan sel diatur oleh gen perangsang dan
penghambat apoptosis.Gen penghambat apoptosis ialag bcl-2 sedangkan yang
meningkatkan apoptosis adalah bax/bad. Hubungan kedua sel in menentukan jumlah
sel.
Unsur Penyebab Onkogen
a.
Energi radiasi
Sinar
ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan
karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimmer
pirimidin. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi mekanisme dasar timbulnya
karsinogenisitas akibat energi radiasi. Selain itu, sinar radiasi menyebabkan
terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang terbentuk
dapat berinteraksi dengan DNA dan makromolekul lainnya sehingga terjadi
kerusakan molekular.
b.
Senyawa kimia
Sejumlah
besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak dengan senyawa kimia dapat
terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup. Adanya interaksi
senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan kerusakan pada DNA.
Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada yang tidak. Kerusakan pada
DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai penyebab timbulnya proses
karsinogenesis.
c.
Virus
Virus
onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus pada
suatu sel dapat mengakibatkan transformasi malignat, hanya saja bagaiamana
protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui secara
pasti. Umumnya jenis retrovirus, dapat menyisipkan onkogen ke dalam
genom, mengubah proto- onkogen menjadi onkogen, atau merusak gen dengan
menyisipkan gen lain di antara gen supresor-tumor. Beberapa jenis kanker yang
disebabkan retrovirus adalah beberapa jenis leukimia, kanker hati, dan kanker
serviks.
Referensi
:
Ganong, F. 1997. Fisiologi Kedokteran. Eds 10. Jakarta: EGC
Hodgson,E. 2004. A
Texbook Of Modern Toxicology. Third Edition. Department Of Enviromental
And Biochemical Toxocology North Carolina State University, Wiley Interscience.
Price, A., Sylvia. 2006. PATOFISIOLOGI: Clinical Concepts Of
Disease
Processes. Eds 6. Jakarta: EGC
Processes. Eds 6. Jakarta: EGC
Komentar
Posting Komentar