METABOLISME XENOBIOTIK

         Xenobiotik berasal dari bahasa Yunani: Xenos yang artinya asing dan biotik yang artinya makhluk hidup. Jadi Xenobiotik adalah zat asing yang masuk dalam tubuh manusia. Contohnya: obat obatan, insektisida, zat kimia tambahan pada makanan (pemanis, pewarna, pengawet) dan zat karsinogen lainya. Xenobiotik umumnya tidak larut air, sehingga kalau masuk tubuh tidak dapat diekskresi. Untuk dapat diekskresi xenobiotik harus dimetabolisme menjadi zat yang larut, sehingga bisa diekskresi. Organ yang paling berperan dalam metabolisme xenobiotik adalah hati. Ekskresi senyawa xenobiotik melalui cairan empedu dan urine.

      Metabolisme xenobiotik dibagi 2 fase, yaitu Fase Hidroksilasi dan Fase Konjugasi. Fase Hidroksilasi merupakan fase mengubah xenobiotik aktif menjadi inaktif. Fase konjugasi merupakan fase mereaksikan xenobiotik inaktik dengan zat kimia tertentu dalam tubuh menjadi zat yang larut, sehingga mudah diekresi baik lewat empedu maupun urine. Fase Hidroksilasi yang mengubah xenobiotik aktif menjadi inaktif dengan bantuan enzim Monooksidase atau Sitokrom P450. Enzim Sitokrom P450 terdapat banyak di Retikulum Endoplasma. Fungsi enzim ini adalah sebagai katalisator perubahan Hidrogen (H) pada xenobiotik menjadi gugus Hidroksil (OH). Reaksi Hidroksilasi oleh enzim Sitokrom P450 adalah sebagai berikut:

RH + O₂ → R-OH + H₂O

Sitokrom P450 merupakan hemoprotein seperti hemoglobin, banyak terdapat pada membran retikulum endoplasma sel hati. Pada beberapa keadaan produk hidroksilasi bersifat mutagenik atau karsinogenik. Sementara itu pada fase konjugasi senyawa xenobiotik inaktif direaksikan dengan zat kimia tertentu dalam tubuh menjadi zat yang larut air (hidrofilik), sehingga mudah diekskresi baik lewat empedu maupun urine. Zat dalam tubuh yang biasa dipergunakan untuk proses konjugasi adalah: asam glukoronat, sulfat, asetat, glutation atau asam amino tertentu.

Sebagai contoh proses konjugasi adalah a) Glukuronidasi merupakan proses mengkonjugasi xenobiotik dengan asam glukorunat, dengan bantuan enzim glukuronil transferase. Senyawa xenobiotik yang mengalami glukorunidasi adalah: asetilaminofluoren (karsinogenik), anilin, asam benzoat, fenol dan senyawa steroid. b) Sulfasi: proses konjugasi xenobiotik dengan asam sulfat, dengan enzim sulfotransferase. Xenobiotik yang mengalami sulfasi adalah: alkohol, arilamina, fenol. c) Konjugasi dengan Glutation, yang terdiri dari tripeptida (glutamat, sistein, glisin) dan biasa disingkat GSH, menggunakan enzim glutation S-transferase atau epoksid hidrolase. Xenobiotik yang berkonjugasi dengan GSH adalah xenobiotik elektrofilik (karsinogenik). Metabolisme xenobiotik kadang disebut proses detoksifikasi, tetapi istilah ini tidak semuanya benar, sebab tidak semua xenobiotik bersifat toksik. Respon metabolisme xenobiotik mencakup efek farmakologik, toksik, imunologik dan karsinogenik.

         Pada metabolisme obat, pada obat yang sudah aktif → metabolisme xenobiotik fase 1 berfungsi mengubah obat aktif menjadi inaktif, sedang pada obat yang belum aktif → metabolisme xenobiotik fase 1 berfungsi mengubah obat inaktif menjadi aktif.

Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuh. Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena: a. Berikatan dengan makromolekul protein baik enzim maupun hormone: jika berikatan dengan enzim maka akan menginaktifkan enzim tertentu sehingga menghambat metabolisme sedangkan jika berikatan dengan hormone akan menghambat kinerja hormone tertentu, pada kasus gangguan hormone insulin dapat memicu penyakit degenerative diabetes mellitus akibat kekacauan metabolisme; b. Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten → merangsang pembentukan antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera sel. c. Berikatan dengan makromolekul DNA di bagian Adenin dan Guanin sehingga membentuk DNA adduktif yang memicu terjadinya sel kanker.

Aktivitas enzim yang memetabolisme xenobiotik dipengaruhi oleh struktur kimia senyawa xenobiotik, status fisiologis (usia, jenis kelamin) dan faktor zat gizi/ diet. Struktur kimia senyawa xenobiotik yang semakin kompleks akan semakin sulit untuk didetoksifikasi oleh hati melalui proses hidroksilasi maupun konjugasi. Sementara itu senyawa xenobiotik dengan struktur sederhana akan jauh lebih mudah dimetabolisme. Status fisiologis juga berpengaruh terhadap respon senyawa xenobiotik, khususnya untuk fetus, janin, wanita hamil dan wanita menyusui yang termasuk dalam populasi yang rawan apabila terpapar senyawa xenobiotik. Sementara itu kandungan zat gizi yang cukup seperti protein, vitamin dan mineral akan meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang berperan dalam detoksifikasi senyawa xenobiotik seperti sitokrom P-450 oksidase dan glutation S-transferase. Enzim – enzim tersebut tersusun atas protein sebagai penyusun gugus prostetik dan apoenzim, dan dibantu oleh mineral sebagai kofaktor serta vitamin sebagai koenzim yang membantu pengaturan metabolisme enzim-enzim tersebut, sehingga senywa xenobiotik dapat dikeluarkan oleh tubuh melalui urine maupun empedu.

Di samping itu terdapat berbagai faktor yang mempengaruhi aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme xenobiotik. Aktivitas enzim-enzim ini dapat menunjukkan perbedaan bermakna di antara spesies. Oleh karena itu, contohnya, kemungkinan toksisitas atau karsinogenisitas xenobiotik pada satu spesies tidak sama dengan spesies lainnya. Terdapat perbedaan signifikan dalam aktivitas enzim di antara individu, dan banyak diantaranya disebabkan oleh faktor genetik. Aktivitas sebagai enzim ini bervariasi sesuai usia dan jenis kelamin. Asupan berbagai xenobiotik, misalnya fenobarbital, PBC, atau hidrokarbon tertentu dapat menyebabkan induksi enzim. Oleh karena itu, dalam mengevaluasi respons biokimiawi terhadap xenobiotik, penting diketahui apakah senyawa yang bersangkutan telah terpapar bahan-bahan penginduksi ini. Metabolit xenobiotik tertentu dapat menghambat atau merangsang aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme xenobiotik. Hal ini juga dapat memengaruhi dosis obat tertentu yang diberikan kepada pasien. Berbagai penyakit (misalnya Sirosis hati) dapat memengaruhi aktivitas enzim yang memetabolisme obat sehingga kadang-kadang dosis berbagai obat untuk pasien dengan penyakit ini perlu disesuaikan.

REFERENSI

Colby. 1992. Ringkasan Biokimia Harper. Alih Bahasa: Adji Dharma. Jakarta: EGC.

Harjasasmita. 1996. Ikhtisar Biokimia Dasar. Jakarta: FKUI.

Hodgson, E. 2004. A Textbook of Modern Toxicology. Third ed. North Carolina: John Wiley Sons.

Poedjiadi, Supriyanti.2007. Dasar-Dasar Biokimia. Bandung: UI Press.

Toha. 2001. Biokimia. Metabolisme Biomolekul. Bandung: Alfabeta.

Wirahadikusumah. 1985. Metabolisme Energi, Karbohidrat dan Lipid. Bandung: ITB.